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当T细胞被激活时，它们从静止气象连忙变成活跃气象，可以快速增殖，酿奏效应细胞。免疫应答终了后，一部分T细胞升沉为牵挂细胞，以备未来支吾免疫挑战，增强机体的免疫保护；其它T细胞则会干与无语气象，迟缓失去活力，最终蚀本。因此，咱们要念念充分革新T细胞以违抗肿瘤，必须深刻了解T细胞在不同红运旅途之间的采用。
这一消息引发了市场的广泛关注，其中有人视之为中东土豪对中国新能源汽车市场的豪赌，也有人对此持怀疑态度，认为这可能是恒大汽车的一场骗局。
事实上，T细胞的分化气象不仅由其本人的基因或表不雅遗传信息所决定，还受到外部身分的影响，比如环境中可用的养分物资、氧气等资源。广阔复杂身分把握着T细胞的糊口和应答着力，有待咱们梳理。
资源利用皇冠信用平台开发英国剑桥大学Randall S. Johnson团队完成的一项最新商讨效果标明，色氨酸和赖氨酸在T细胞内瓦解经过中产生的关键代谢产品——戊二酸，通过改动表不雅遗传和能量代谢来革新T细胞的分化。使用一种戊二酸养殖物诊治小鼠，可以灵验给CD8+T细胞补充戊二酸，提升其抗肿瘤效应，扼制肿瘤滋长[1]。
网络博彩网站排名论文于近日发表在《天然·代谢》期刊上。
论文首页截图
之前的职责中，Randall S. Johnson团队以过头它商讨团队讲明，2-羟戊二酸（S）对映异构体（S-2HG）在决定T细胞红运的经过中确认关键作用。
这次，Randall S. Johnson团队哄骗体外履行发现，动作S-2HG的结构近似物，戊二酸大要大大强化T细胞，增多中央牵挂T细胞数目，并增强CD8+T细胞的抗肿瘤效应。具体进展为颗粒酶B等细胞毒性效应因子抒发提升，TOX、TIM3、 LAG3等耗竭记号物抒发减少。
由于结构特征，相较于戊二酸，其养殖物戊二酸二乙酯更容易穿过细胞膜，而且在被T细胞摄取后大要超过连忙地升沉为戊二酸。因此，商讨者们合计，若念念通过外源来给T细胞补充戊二酸，戊二酸二乙酯是更好的采用。
m8体育app值得细心的是，戊二酸二乙酯对T细胞的存活莫得进展出任何负面影响，即使是在浓度为1mM的情况下。要知说念，使用S-2HG强化T细胞时，一朝惩处浓度达到400µM及以上，就会显明扼制T细胞滋长。
天然，除了提供场外挽回，也有主意刺激T细胞我方产生戊二酸。商讨者们发现，显现于缺氧条目或敲低戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）的抒发，齐可以匡助T细胞生成更多的戊二酸，何况相同可以改动T细胞的分化特征。
可以通过改动戊二酸水平来调控T细胞的功能气象
进一步商讨标明，戊二酸通过两种方式来改写T细胞的红运。
一方面，戊二酸大要以竞争性扼制剂的现象，扼制细胞内多种α-酮戊二酸脱氢酶（αKGDDs）的活性，包括DNA去甲基化酶（TETs）、组卵白赖氨酸去甲基化酶（KDMs）、缺氧因子脯氨酸4-羟化酶（HIF-P4H-1）。通过这种方式，戊二酸改动T细胞的表不雅遗传学，导致DNA和组卵白的高度甲基化，并增多缺氧因子的牢固性。
最近德甲联赛比赛异常激烈，看得人目不暇接。连合上述抵制，商讨者们合计这里存在一条正向反馈通路，即T细胞活化后缺氧因子会促进细胞内戊二酸水平升高；反过来，戊二酸也会匡助缺氧因子不被降解，在T细胞中积贮。
戊二酸影响T细胞的表不雅遗传[2]
另一方面，戊二酸还大要通过指令丙酮酸脱氢酶E2（PDHE2）发生戊二酰化，来调控细胞内多种代谢响应，比如增多糖酵解速度、守护并提升线粒体的氧化活性。
此处要伸开来说的话，触及一堆生化常识。乙酰辅酶A不仅是三羧酸轮回的肇始底物，充任线粒体的“燃料”，亦然糖酵解的关键中间代谢产品。PDHE2则是将葡萄糖代谢升沉为乙酰辅酶A的关键酶。当PDHE2被戊二酸指令发生戊二酰化之后，催化活性裁减，导致细胞内糖酵解速度增多。此时关于为细胞供能的线粒体来说，葡萄糖这条“燃料”供应链算是靠不住了，而商讨者们发现，戊二酸真的也大要在细胞中代谢产生乙酰辅酶A，链接为线粒体提供氧化底物。
一些复杂的生化响应
www.bettingking888.com新2皇冠会员端终末，商讨者们在小鼠履行中稽查了戊二酸用于肿瘤诊治的后劲。
他们来源尝试在CAR T诊治中加入戊二酸二乙酯来优化T细胞的体外培养条目，抵制发现输注回卵巢癌小鼠体内后，天然大要半数的小鼠（6/11）肿瘤取得扼制，但总体糊口率莫得改善。
皇冠客服飞机：@seo3687于是他们摄取腹腔打针戊二酸二乙酯，凯旋给小鼠体内的T细胞补充点儿戊二酸。抵制夸耀，每隔48-72小时一次给药，显赫减缓玄色素瘤小鼠的肿瘤滋长，何况灵验提升其总体糊口率，肿瘤浸润CD8+T细胞数目增多。
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腹腔给药戊二酸可以强化小鼠的T细胞
总体来说， Randall S. Johnson团队揭示戊二酸是T细胞代谢和分化的热切革新剂。通过改动T细胞内的戊二酸水平，可以强化T细胞的抗肿瘤活性，这为围绕T细胞伸开的免疫诊治找到了新的帮衬。更令东说念主期待的是，用来给T细胞补充戊二酸的戊二酸二乙酯，照旧被欧盟批准用于食物添加剂，安全无毒[3]。
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参考文件：
[1]https://www.nature.com/articles/s42255-023-00855-2
[2]Yanqui-Rivera, F., Opitz, C.A. Glutarate tunes T cell fate. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00878-9
[3]Dionisio, K. L. et al. The Chemical and Products Database, a resource for exposure-relevant data on chemicals in consumer products. Sci. Data 5, 180125 (2018).
本文作家丨张艾迪